【原文标题】De novo NAD+ biosynthetic impairment in acute kidney injury in humans
【标题翻译】人类急性肾损伤中的从头开始NAD +生物合成受损
【文献作者】Ali Poyan Mehr, Mei T Tran, Kenneth M Ralto, David E Leaf, Vaughan Washco, Joseph Messmer, Adam Lerner, Ajay Kher, Steven H Kim, Charbel C Khoury, Shoshana J Herzig, Mary E Trovato, Noemie Simon-Tillaux, Matthew R Lynch, Ravi I Thadhani, Clary B Clish, Kamal R Khabbaz, Eugene P Rhee, Sushrut S Waikar, Anders H Berg, Samir M Parikh
【发布杂志】NATURE MEDICINE
【发布时间】2018.8
【影响因子】36.13
【文献解读】
急性肾损伤(注:摘自网络)
有研究者在实验过程中发现,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)可以明显延长实验动物的生命,这引起了人们对NAD +的广泛关注,开始猜测其对人类的健康到底有着怎样的影响。近年来,NAD +的代谢已经逐渐成为多种疾病的治疗靶点,包括由饮食引起的肥胖症、神经元变性和青光眼等,已经确定的一点是维持体内NAD +的水平可以防止与年龄有关的健康问题,甚至可以延长寿命。相反,NAD +严重缺乏的患者容易出现一系列与年龄有关的并发症,其中一种可能致命的并发症是急性肾损伤(AKI),它在住院的成年人中发病率高达3-10%,并且到今天为止仍旧缺乏特异的的治疗方法。
NAD +的生物合成途径(注:摘自文献)
体内的NAD +可以通过不同的途径来合成,而具体由哪条途径来合成是由饮食中摄入的前体物质决定的,所谓的前体物质就是可以生成NAD +的物质。现在已经确定了NAD +生物合成的3条途径:一是以色氨酸为前体的从头开始途径;二是以烟酰胺(NAM)为前体的“挽救”途径;三是以烟酸(NA)或烟酰胺核糖苷(NR)为前体的合成途径。虽然“挽救”途径被认为是NAD +合成最主要的途径,而从头开始途径被认为是NAD +合成的次要贡献者,但研究表明NAD+从头合成途径受损时会表现出严重的肾脏异常,这确定了人类发育过程中NAD +从头合成途径的关键作用。
喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)是NAD +从头合成途径的限速酶,本研究通过小鼠局部肾损伤模型结合代谢组学分析筛选出了与AKI相关的代谢变化,发现此时肾脏的NAD +下降,喹啉酸上升,QPRT下降。随后研究者又采用了基因编辑的办法获得了QPRT +/-小鼠,以模仿QPRT下降这一获得性缺陷,发现QPRT的下降导致了肾脏中NAD +的下降,并且升高了尿中的喹啉酸盐,加剧了小鼠对AKI的敏感性,也就是小鼠患AKI的风险增加。以上结果表明QPRT可以保护肾脏的NAD +,并介导机体对AKI的抵抗力。另外,代谢组学提示尿喹啉/色氨酸比值(uQ / T)的升高是QPRT降低的指标,uQ / T升高可以预测AKI患者的危重情况和其他不良后果。
本研究表明,AKI对患者来说可能是致命的,NAD +的从头合成途径在AKI期间受到损害,并且增加NAD +对于缓解AKI症状是明显有效的。另外,NAD +从头合成途径中的限速酶QPRT可以维持肾脏内NAD +的水平,并且可以介导机体对AKI的抵抗力。
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