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  美国FDA管理着全世界最大的医药、器械、疫苗和化妆品市场,其职员最多,预算经费最大,权力最大,历史也最悠久(102年),可是这样的机构却牛不起来。这家“百年老店”经费和人力严重不足,监管不力,改革雷声大雨点小,倍受国会、药厂,乃至平民百姓的责难。最近发生的一系列事件更是暴露出FDA存在的严重问题——

  仿制药审批太慢

  美国卫生部审计署最新公布的调查报告显示:2006年,989件仿制药申请(ANDA)有46%未按联邦法规定在180天内审查完毕,ANDA的审查时间中位数为217天,近96%的申请被驳(退)回,主要毛病是申请材料不符合申报要求和标准。

  抽样调查的105件被延迟审查的ANDA申请,有70%是在过了180天后才开始审查。部分原因在于,FDA审查仿制药偏好“先送先审”(first-in,first-reviewed)的原则,没有按申请材料有无专利和行政保护障碍排队区别对待。报告发现,过去5年中,申请案数量比FDA经费和人员增加的幅度高出两倍。经费和人员不足,是造成仿制药审批无法提速的原因。根据2006年的数据,FDA批准仿制药上市平均花费17个月的时间。

  FDA承认报告所述的部分问题,并已采纳建议,改进审查过程和效率。目前,FDA正与制药界沟通,让申请者递交更容易通过审查的ANDA材料。目前仿制药的主要“玩家”是以色列的Teva,诺华的山德士,美国的Mylan、华生制药(Watson)、Barr

  Labs和印度的兰伯西制药(Ranbaxy,最近被第一三共株式会社控股收购)。仿制药的处方量已经超过美国处方药总量的70%,并继续保持每年百分之十几的增幅。

  【小评】

  与新药审批和药品安全等监管内容相比,审批仿制药申请似乎并不那么重要。但从药物经济学以及药品成本角度考虑,仿制药的审批速度对市场和消费者的影响很大,即使小小的延误也能让消费者利益受到伤害。FDA需要加大投资力度,合理调配资源,在保证质量的前提下加快审查进度。

  下任局长待定

  FDA近来名声不好,问题多多,这种现状已经持续了相当长的一段时间。首当其冲者是第一把手,局长这么不称职,换人恐怕是必然。两个月前,Frank Torti已被提名为FDA的下任局长,他是一名肿瘤专家,来自Wake Forest大学,在业内颇有声望。一旦通过任命,他将成为FDA首位行业专家型局长。

  FDA现任局长名声不佳已经不是秘密,这一点在国会听证时议员们对他的讲话态度就可见一斑。他上任这几年来出现这么多的药品和食品安全问题,理应负上相当责任。即使在最近的肝素问题上,他的处理方式也不够专业,在没有系统、全面地分析问题、查找原因的情况下,就一口咬定是中国原料药出了问题,试图将舆论焦点引向东方,让肝素问题政治化和国际化,有推卸责任之嫌。相信日后无论谁当选美国总统,他都会被要求离职。

  找一位真正懂行的专家好好治理FDA 的系统性问题。可能是FDA的当务之急,也是美国社会对该部门的殷切期望。当然,Torti还会有强劲的竞争对手。克利夫兰医学中心的心脏病专家Steve Nissen就想问鼎这一职位,他因为自己对文迪雅、Vytorin等几大药品安全问题的关注名声大振,拥有药品安全“看门人”(Watchdog)的民间头衔。与之相反的是,Torti行事十分低调,甚至向媒体表示,自己没有转行的习惯,且不知晓提名事宜。

  【小评】

  FDA过去提拔或任命的局长通常是管理型或熟悉医学法律的综合型人才,这回任命医学专家型人才担任局长会否做得更好,当前尚未可知。但若考虑新药审查越来越难,科学挑战越来越大,药品安全及临床监控越来越紧急,找一位真正的行家,并有熟悉政府部门运作管理的副局长辅助工作值得一试!

  警告信大幅减少

  FDA在2001财政年度共发出1032份警告信,2006年下降到538份,2007年只发出471份警告信,警告信明显下降的原因可能是因为2002开始实施的新政,即通过首席法律官办公室发出所有违规事件的警告信(以提高威慑力)。

  FDA现任局长提醒大家不要只关注警告信数目的下降,而应看到FDA现在重在处理问题更大(严重)的违规事件,警告信所针对的事件规模和重要性明显升级,比以前更有针对性。

  克林顿时期在任的FDA局长David Kessler并不认为警告信减少说明行业越来越规范,他指出警告信下降只是“FDA执法表现”的一个“间接性标志”,显著下降的因素可能有多种,没人知道确切原因,难免引起猜疑。

  【小评】

  警告信发送量下降的原因是什么?此现象好不好?现在还很难下结论。事实上,行业内的违规、违法行为似乎有增无减,灰色地带操作更加猖獗。如果FDA现场考核更频繁、更广泛,将会揭示出更多问题,警告信自然会明显增加。

  评审专家不清廉

  不久前,有两名FDA顾问委员会委员在审批葛兰素史克(GSK)和Ligand药业的新药Promacta时因为利益冲突问题受到质疑,FDA为这两名专家出了份豁免书,这一做法引来不少争议。3月,FDA刚出台新指南:禁止与工业界有5万美元以上经济来往的专家参与顾问委员会的评审服务。

  得到FDA特批的专家,一位是杜克大学的Gary Lyman,他为一家竞争对手药厂做商业讲演,赚取不到1万美元的年度讲演费;另一位是密歇根大学的Maha Hussain教授,她拥有资助其临床试验的公司价值5万~10万美元的股票,还有价值在5000~25000美元不等的其他公司股票。

  FDA负责政策实施的副局长Randy Lutter认为,Hussain持有的股票不多,其股份已转交第三方机构代持,加之目前可选并愿意参加顾问委员会的人数不足,理应给予豁免权。问题是,Hussain所拥有的股票会随着顾问委员会的投票而改变价值。人们不禁联想起Hussain过去在新药审批中的表现。去年,她参加了Dendreon

  公司Provenge的疫苗审查,当时顾问委员会的大部分成员投票赞成批准Provenge,只有Hussain和另一小组成员投了反对票。不仅如此,她后来还写信给FDA官员敦促暂时不要批准该药上市,FDA竟采纳了她的意见。这让前列腺癌患者和投资者极为不满,怀疑并指控其可能存在未公开的利益冲突。

  【小评】

  工业界与学术界的关系越来越紧密,有水平且与工业界无金钱来往的专家越来越少,这两名专家均被FDA视为重要的评审专家,对其个人服务的需求似乎超过了利益冲突的风险,故能得到特批豁免。另一方面,或许这一新政尚在征求意见阶段,FDA当然有权自由任命专家,只是显得不太严肃。

  羞于开口要钱

  FDA一直抱怨经费不足,但始终不敢开口向国会索要大笔经费。在国会议员的反复敦促下,现在总算找到理由要求国会额外拨款2.75亿美元,支持自己对国外药厂的现场考察。但此项申请,FDA又遭到了国会参议员Arlen Specter的严词抨击:“FDA实在无能,连如何要钱都不得法。”

  5月的听证会上,FDA现任局长没有直接承认,FDA本该要求比布什政府预算更多的经费。这或许是政府部门内不成文的规矩,不公开表示与联邦预算的异议,所以在国会议员反复追问下,FDA的信件来往仍然对此态度暧昧。或许是这个原因,美国卫生部和FDA当前提出的增拨款项方式是通过紧急预案扶植基金方式给予,资金至少到明年3~4月才能到账,这一点让要求款项迅速到位的国会议员大为不满,甚至讥讽FDA的存在像个“笑话”。

  【小评】

  受污染的肝素原料引致至少80人死亡,沙门氏菌感染番茄造成食品安全隐患,这一连串的问题,是否追加一点小钱就能解决?这也是议员们反复提出的问题。

  链接

  FDA任务重问题多

  FDA的工作可不好干,任务重,薪水低,自律严,还经常受到多方指责。难怪很多职员“走为上计”。正当国会要给FDA增加经费和人员编制的时候,FDA有多人舍弃政府公职,前往工业界任职,或开起了自己的咨询公司。

  来自工业界、学术界和政府部门的几十位专家去年经过调查研究,共同撰写了一份调研报告,文中详细描述了FDA机构内存在的许多不足,其中包括:

  ——对生产厂商现场的考查严重不足,约10年才检查一次食品制造商。

  ——食品进口制度有严重缺陷,食品供应体系风险几乎逐年递增。过去35年里,由于供应商剧增,经费和人力不足,FDA对食品供应的检查已减少78%。

  ——专业工作队伍不成比例。过去15年来,FDA工作量增大,责任更重,人员却未增加,工作作风不如以前积极主动,经常按等待“救火”模式运行。

  ——军心不稳,队伍建设差,充分了解新兴技术的科学家流动率过高,几乎是其他政府机构的两倍。

  ——信息技术系统“过时”。经常丢失文件,就连企业是否接受过现场考查都能搞错,这是FDA考查药厂决不允许发生的小概率事件,显然FDA内部监控系统无人监管。

  该报告还提供了FDA每年的监管任务量,具体数据如下:

  ——100亿美元的动物用产品。

  ——180亿美元的营养补充剂。

  ——490亿美元的进口食品。

  ——600亿美元的化妆品。

  ——1100亿美元的医疗器械。

  ——2750亿美元制药销售。

  ——4170亿美元国内零售食品。

  ——37.5万个全球生产厂家和场所。

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